故事始於前作《萊莎的鍊金工房 2》結束約一年之後。生活在庫肯島的萊莎等人,得知海岸附近突然出現了神秘群島。這些被稱為 “柯克群島” 的島嶼,對萊莎等人居住的庫肯島產生了負面影響。為了拯救庫肯島,萊莎一行人迅速前往調查。
調查柯克群島的過程中,他們到達了謎之遺跡。遺跡深處,萊莎等人見到一扇巨大的謎樣門扉。為了進一步調查而靠近那扇門,萊莎的腦海中突然聽到了引導她接近「萬象大典」的謎之聲音。這扇門後究竟有些什麼,「萬象大典」又是什麼意思。
為了尋找拯救庫肯島的方法,萊莎等人踏上了關於「鑰匙」與「鍊金術根源」的宏大冒險之旅。
官方於今日的直播活動上,邀請到了為萊莎配音的のぐちゆり、「秘密」系列的角色設計トリダモノ、GUST 公認 Cosplayer 伊織萌,以及《萊莎的鍊金工房 3》製作人細井順三,並且曝光了遊戲的最新資訊。